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最新研究|饶义剑教授团队在Angewandte Chemie International Edition发表研究成果
2024-02-01

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苝醌化合物被认为是光动力疗法中理想的光敏剂之一。然而,天然的苝醌化合物具有光稳定性差、暗毒性高以及无选择性的缺点。为了发掘具有优异特性的苝醌化合物,实验室饶义剑团队基于B类苝醌化合物的分支代谢途径,采用合成生物学策略对尾孢菌素的生物合成途径进行重编程,实现了一系列具有不同构型和取代基苝醌衍生物的生物合成。其中,非天然苝醌化合物尾孢菌甲素(cercosporin A)不仅具有较高的光稳定性和极低的暗毒性,并且保留了良好的光动力抑菌和抗癌活性。此外,研究发现尾孢菌甲素可以选择性地在细胞中富集,为苝醌化合物的药物开发提供了潜在的靶点,并拓宽了从自然界中发现药物的渠道。

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首先,作者以实验室分离保存的尾孢菌素高产菌株Cercosporasp. JNU001为研究对象,通过基因敲除、体外重构以及生物信息学分析揭示了B类苝醌天然产物由共同前体经分支酶的修饰形成产物多样性和复杂性的机制(1A),然后以尾孢菌素生物合成基因簇为模板,通过分支酶的敲除和引入获得了一系列重编程的基因簇,不仅实现了苝醌化合物轴手性的改造,还获得了一系列具有不同取代基的非天然苝醌化合物(1B)。此外,作者对关键分支酶的底物混杂性进行了详细的测试,为其他非天然苝醌化合物的定向生物合成提供指导。

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1非天然苝醌化合物的设计与生物合成

随后,作者选取了几种具有典型结构的天然或非天然苝醌化合物,从光物理学性质、单线态氧量子产率以及生物活性等方面考察了苝醌的化学结构对其光动力学特性的影响(2)。结果表明,具有特殊骨架结构的苝醌化合物19在红光区的吸收明显增强;此外,与天然苝醌化合物相比,非天然苝醌化合物尾孢菌甲素不仅具有较高的光稳定性和显著降低的暗毒性,还保留了良好的光动力抑菌和抗癌活性。

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2几种苝醌化合物的光物理学特性及光动力活性分析

为了探究非天然苝醌化合物尾孢菌甲素暗毒性降低的原因,作者首先分析了不同苝醌化合物在细胞表面分布的差异(3)。不同于尾孢菌素在细胞上的均匀分布,非天然苝醌化合物尾孢菌甲素在细胞表面呈选择性富集;同时,细胞凋亡、DNA氧化损伤以及脂质氧化水平分析表明,在黑暗条件下尾孢菌甲素仅产生微量的活性氧成分,因此具有较低的暗毒性。

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3黑暗条件下尾孢菌素和尾孢菌甲素的添加对细胞的影响

综上所述,饶义剑教授团队利用合成生物学方法对天然的尾孢菌素生物合成途径进行重编程,获得了优于自然的非天然苝醌化合物,解决了目前天然苝醌化合物光稳定性差、暗毒性高以及无选择性等问题,为苝醌化合物的药物开发奠定了坚实的基础。上述工作在线发表在Angewandte Chemie International Edition饶义剑教授为该论文的通讯作者,江南大学博士生苏增平郭保党为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家重点研发计划(2018YFA0901700),国家自然科学基金(32270082),江苏省自然科学基金(BK20202002)和江苏省研究生科研与实践创新项目(KYCX21_2020)等基金资助。近年来饶义剑教授团队围绕“天然产物的途径解析和仿生定向合成与应用”开展了系统性的研究,并取得了一系列原创性研究成果,部分成果已发表在Nature Communications(20232024)Angew(2022, 2023, 2024)ACS Catalysis(2020202120222024)Green Chemistry(2019, 2022)Water Research(2022)Journal of Hazardous Materials(2021, 2023)Chemical Engineering Journal(2021)等本领域权威期刊。

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